Loc de temniţă pentru Benvenuto Cellini şi pentru Giordano Bruno, precum şi cuib al intrigilor fabricate de notoriii membri ai familiei Borgia, Castel Sant’Angelo este unul dintre cele mai fascinante obiective de vizitat în Roma. Structura mai este cunoscută şi sub numele de Mausoleu a lui Hadrian, întrucât acesta a fost scopul original al clădirii: de a servi de mormânt pentru Hadrian şi pentru familia imperială: urnele care conţineau cenuşa lui Hadrian, a soţiei sale, Sabina, a fiului său, precum şi a altor împăraţi care au succedat la tron, au fost, într-adevăr, plasate în interiorul mausoleului, însă schimbările funcţionale pe care structura le-a suferit în timp au determinat, foarte probabil, ca urnele să fie mutate în camera de trezorerie a clădirii (pentru a nu mai pomeni de faptul că mare parte din conţinutul mormântului a fost pierdută în perioada invaziilor barbare).
Iniţial, complexul era constituit de structura cilindrică şi de aşa-numitul Pons Aelius (la început, mai puţin decorat decât în prezent), însă a fost îmbogăţit cu adiţii structurale şi decorative, mai întâi la începutul secolului al V-lea, când mausoleul a fost integrat în sistemul de apărare cunoscut sub numele de Zidurile Aureliene, din ordinul lui Flavius Augustus Honorius (în 401 dH). Numele actual al muzeului, de fapt, datează din aproximativ aceeaşi epocă, derivând de la episodul unei apariţii a Arhanghelului Mihail pe vârful mausoleului, în anul 590, care a eliberat oraşul Roma de o epidemie de ciumă.
Din secolul al XIV-lea, fortăreaţa militară a fost transformată de către papi în castel. De asemenea, era folosit de papalitate ca închisoare în care inamicii puterii ecleziastice erau aruncaţi până la primirea verdictului. Papii, de altfel, au fost cei care, pentru a scoate în relief legătura dintre mausoleu şi statul papal, au comandat construirea unui coridor între castel şi Bazilica Sfântul Petru (coridorul, o structură acoperită şi fortificată, era, în plus, folosit în scopuri militare de apărare), numit Passetto di Borgo. Papa Nicolae III a fost cel care a construit coridorul, iar capela din interiorul complexului a fost comandată de către Papa Leo X, în vreme ce apartamentele castelului, uimitoare prin contrastul dintre scopul şi utilitatea lor (refugiu în caz de asediu) şi abundenţa decoraţiunilor şi a facilităţilor, au fost amenajate la ordinul Papei Paul III. Unul dintre tururile organizate la castel se centrează pe tema aşa-numitelor appartamenti papali, iar altele, la rândul lor, sunt dedicate explorării mausoleului ca atare şi castelului fortificat.
Castel Sant’Angelo poate fi vizitat cu reduceri semnificative de către turiştii care deţin un Roma Pass.